長寿遺伝子サーチュインとレスベラトロール｜研究で示された期待と3つの課題

サーチュイン（SIRT1〜7）は、NAD+に依存して働く酵素の一群です。サーチュインを増やすと寿命が延びるという報告が酵母・線虫・ハエであったこと（Nature, 2011 の整理による）、またSIRT1がカロリー制限の下流で働く重要な仲介役と考えられてきたこと（J Biol Chem, 2010）から、カロリー制限と同様の作用をもたらす活性化物質として、レスベラトロールなどが探索されてきました。これが、「長寿遺伝子を食品・サプリメントで活性化する」という説の出発点です。

レスベラトロールがSIRT1を直接活性化するという当初の報告は、実験で使用した蛍光標識に依存したアーティファクト（人工的な見かけの反応）であったことが、後の研究で示されました（J Biol Chem, 2010）。蛍光標識の無い天然のペプチドやタンパク質を基質にすると、活性化が見られなくなったためです。この研究では、合成の活性化物質SRT1720なども同じく直接の活性化物質ではないと結論づけています。このように、「直接活性化する」という中心的な作用機序には、早い段階で疑問が示されました。

健康な6名に放射性標識したレスベラトロール25mgを経口投与した試験では、吸収は70%以上と低くないものの、腸・肝臓で急速に硫酸抱合などの代謝を受け、そのままの形で血中に検出されたのは微量（5ng/mL未満）でした（Drug Metab Dispos, 2004）。著者らは、全身でのバイオアベイラビリティは非常に低い一方、消化管の上皮細胞への蓄積や代謝物が作用する可能性は残るとしています。

レスベラトロールのヒトRCTは小規模で、結果も一致していません。メタボリックシンドロームの中年男性74名に1日1,000mgまたは150mgを16週間投与した試験（JCEM, 2017）では、炎症の指標・血糖・脂質・血圧・肝臓の脂肪に改善が見られず、1,000mg群ではむしろ総コレステロール・LDLコレステロール・フルクトサミンが上昇したと報告されています。さらに、サーチュインを増やすと寿命が延びるという線虫・ハエの初期報告についても、遺伝的背景をそろえ適切な対照と比べると効果が消えたという、再現性の問題が指摘されています（Nature, 2011）。

現時点でいえるのは、レスベラトロールについて、2型糖尿病のげっ歯類モデルなど、代謝ストレス下の動物で有益な作用を報告した研究があるという範囲です（J Biol Chem, 2010 の背景による）。「ヒトで長寿遺伝子を活性化して若返る」という主張は、①作用機序への疑義、②低いバイオアベイラビリティ、③一致しないヒト試験の3点で、裏づけを欠いています。サプリメントを検討する場合も、これらの前提を踏まえ、過度な期待をしないことが重要です。本記事は、効果を否定も保証もするものではなく、研究の状況を整理したものです。